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SMARCA4（BRG1）是SWI/SNF复合体的中枢单位，通过染色质重塑调换基因转录。据报说念，SMARCA4胚系变异与多样恶性肿瘤联系。本文申诉了首例骨外尤因赘瘤病例，患者是别称年青女性患者，佩戴经下一代测序（NGS）证据的SMARCA4胚系致病变异（c.3546+1G>A）。这种变异也在患者眷属谱系中检出，包括患者姐姐——之前确诊患有高钙血症型卵巢小细胞癌，这是一种与SMARCA4突变高度关系的恶性肿瘤。尽管本文患者继承了根治性手术和系统带疗，包括VeIP（长春花碱、异环磷酰胺、顺铂）和VDC（长春新碱、多柔比星、环磷酰胺）决议，但患者仍因病情进展而死亡。跟着NGS的应用，推敲东说念主员预测改日将会诊出更多SMARCA4突变病例。需要进一步推敲以揭示与这种致癌变异关系的诊疗靶点。

背 景

开关/蔗糖非发酵（SWI/SNF）复合物通过染色质重塑调换基因转录，在调换基因抒发中起着要害作用。鉴于其紧要作用，SWI/SNF复合物的亚基已被轻松为东说念主类癌症的肿瘤扼制因子。事实上，SWI/SNF复合物是东说念主类癌症中最常见的染色质调换复合物突变，在统共病例中约有 20% 患者存在突变。SMARCA4位于19p染色体臂上，是SWI/SNF复合物的紧要构成部分，编码转录激活卵白BRG1。通过其ATPase活性，BRG1好像激活或扼制转录。SMARCA4失活与多种癌症类型联系，举例肺癌、脑肿瘤、卵巢癌和胰腺癌。尤其是SMARCA4变异，包括胚系突变（43%）和体系突变（57%），王人被合计是高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT）的致病基因变异。

尤因赘瘤（ES）是一类主要发生在骨骼的小圆细胞肿瘤，是儿童和年青东说念主中第二大最常见的骨恶性肿瘤。骨外尤因赘瘤（EES）极为萧疏，此前尚未有SMARCA4胚系致病变异患者患此病的纪录。本文先容了首例纪录在案的EES影响卵巢的病例，该病例发生在别称佩戴SMARCA4胚系致病变异的年青女性患者中。

病 例

患者女，34 岁，转诊至韩国高阳国度癌症中心，其左卵巢有一个 7.8 cm大小的肿块。患者一级支属有卵巢癌眷属史，二级支属有胃癌和宫颈癌眷属史（图1）。首次CT扫描表示主动脉旁淋凑趣儿肿大，辅导有转变性病变。血清肿瘤标记物分析表示碳水化合物抗原125（CA125，36.1 U/ml；参考限制，0-35 U/ml）略有升高，而癌胚抗原（CEA）、碳水化合物抗原19-9（CA19-9）、甲胎卵白（AFP）和β-东说念主绒毛膜促性腺激素（b-HCG）水平仍在正常限制内。

▲图1 患者格外家东说念主的谱系。患者姐姐被会诊患有卵巢高钙血症型小细胞癌(SCCOHT)

转诊后，患者继承了细胞减灭术，包括全子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、阑尾切除术以及主动脉和盆腔淋凑趣儿活检（PLNB，图2A）。从左卵巢切除的肿瘤大小为 9.2x8.2 cm，表示包膜侵扰，但无区域淋凑趣儿转变的凭据。病理查验领先将肿瘤定性为分化不良的恶性间质细胞瘤，辅导为Sertoli-Leydig细胞瘤。免疫组织化学染色效率扶助这一定性，即PAX8、扼制素、AFP和Sall4呈阴性，但Calretinin和CA125呈局部阳性。

▲图2 患者肿瘤的病理特征

术后CT扫描未发现残留肿瘤，患者继承了 5 个周期的辅助化疗，包括博来霉素、依托泊苷暖热铂（BEP）。然而，在终末一次化疗三个月后，CT扫描表示盆腔内出现新的肿瘤病变，主动脉旁和盆腔多个淋凑趣儿肿大。进行了第二次细胞减灭术，病理学发现与恶性间质细胞肿瘤一致。免疫组化特征与原发肿瘤至极接近；然而，CD99染色呈阳性，并通过荧光原位杂交（FISH）证据EWSR1基因易位，扶助尤因赘瘤的会诊（图2B-D）。由于患者确诊年齿较小且有眷属癌症病史，因此进行了一项涵盖 73 个基因的全面下一代测序（NGS）panel检测以识别胚系突变。该分析细则了SMARCA4基因中的致病内含子变异（c.3546+1G>A），该突变其后也在患者父躬行上检出（图3A）。值得郑重的是，患者姐姐之前被会诊出患有高钙血症型卵巢小细胞癌（SCCOHT，图3B），这种疾病与SMARCA4胚系突变密切关系，尽管患者的姐姐在会诊时莫得进行任何基因检测。推敲东说念主员赢得了患者姐姐的肿瘤组织，通过Sanger测序证实了组织样本中存在换取的SMARCA4致病变异（图3A）。

▲图3 患者眷属标本的效率

根据组织学会诊修改为骨外尤因赘瘤，患者继承 7 个周期（5 个月）的长春花碱、异环磷酰胺暖热铂（VeIP）化疗，随后继承 2 个周期（1 个月）的长春新碱、多柔比星和环磷酰胺（VDC）化疗（图4）。尽管进行了这些系统带疗，但患者的病情仍执续恶化，并在初度会诊 17 个月后因病情进展死亡。

▲图4 临床程度示意图和肿瘤代表性CTy影像

讨 论

SMARCA4的胚系突变与多种恶性肿瘤联系，包括横纹肌样瘤易感详细征2（RTPS2）和SCCOHT。此外，多项推敲已证实间充质恶性肿瘤与SMARCA4的胚系或体系变异之间存在关联，但这是首例申诉的与SMARCA4胚系突变关系的骨外尤因赘瘤病例。尤因赘瘤是一种极为萧疏且侵袭性的间叶性肿瘤，局限性疾病的 5 年总生涯率约为 70%–80%，而转变性疾病的 5 年总生涯率则下落到 15%–30%。其病观念诊的分子界说是EWSR1或FUS基因与ETS转录因子基因眷属成员之一的会通。此外，尤因赘瘤的权臣特征是CD99的专有抒发，每每呈充足性和强膜状方法。天然大多量尤因赘瘤病例推崇为原发性骨肿瘤，但骨外尤因赘瘤的发生尤其萧疏。由于其不常见，因此针对骨外尤因赘瘤最灵验的诊疗战略和临床效率的推敲数目有限。然而，诳骗详细数据库进行的归来性分析标明，骨外尤因赘瘤患者的预后与骨尤因赘瘤患者的预后并无权臣各异。因此，咫尺的临床指南主义对统共类型的尤因赘瘤采选颐养的诊疗战略。

分子和临床病理学推敲的最新进展促成了对未分化胸部恶性肿瘤的新分类的建议，将SMARCA4失活细则为一种专有的疾病实体。值得郑重的是，转录组数据的无监督线索聚类表示，SMARCA4劣势型胸部赘瘤（SMARCA4-DTS）样本往往与SCCOHT和恶性横纹肌样瘤（MRT）集中在沿途，后者是与SMARCA4胚系变异关系的代表性恶性肿瘤。此外，SMARCA4-DTS的病理特征以存在具有彰着核仁的不黏连细胞为标记，与SCCOHT的特征以及本文病例患者中不雅察到的特征惊东说念主地雷同。此外，SMARCA4-DTS和SCCOHT关系的临床效率每每较差，这与本例患者对全身诊疗的有限反应和侵袭性肿瘤举止相符。尽管需要更大的分子和病理数据集才能作念出最终决定，但这些不雅察效率浓烈示意SMARCA4短少可能充任紧要的致癌运行身分，可能导致高度侵袭性的癌症表型，不管其剖解学发祥怎样。

近来，东说念主们对SMARCA4劣势看成诊疗靶点的探索产生了浓厚兴味。推敲发挥，SWI/SNF 复合物亚基的功能丧失会增强多梳扼制复合物2（PRC2）信号通路的活性，从而导致染色质权臣重塑。EZH2看成PRC2复合物的催化亚基，是他泽司他的药理学靶点。在最近的一项篮子推敲中，通过免疫组织化学染色细则肿瘤推崇出EZH2突变或SMARCB1或SMARCA4缺失的患者被选中继承他泽司他诊疗。在这项触及 20 名患者的锻练中，别称被会诊患有非朗格汉斯细胞组织细胞增生症的个体推崇出SMARCA4抒发缺失。天然未达到客不雅缓解率的主要尽头（仅别称患者表示部分缓解），但必须强调的是，SMARCA4抒发缺失的患者是对诊疗有反应的患者。该患者继承了 26 个周期的他泽司他诊疗，相当于诊疗时刻为 2 年。正在进行的临床锻练也在推敲新的诊疗决议。咫尺一项I/II期锻练正在测试他泽司他与纳武利尤单抗（抗PD1）和伊匹木单抗（抗CTLA4）的组合，用于经免疫组织化学染色或分子推敲证实为SMARCA4缺失的患者（NCT05407441）。此外，一种新式SMARCA4/SMARCA2扼制剂FHD-286正在一项I期剂量递加推敲中进行评估，用于晚期血液系统恶性肿瘤患者（NCT04891757）。天然这项推敲如实需要证据SMARCA4变异才能纳入，但其在晚期血液系统恶性肿瘤临床疗效方面的发现不错为针对实体瘤中的SMARCA4提供有价值的视力。

SMARCA4咫尺被归类为低外显率基因，可能被纳入好意思国国度详细癌症蚁集指南（NCCN）的多基因检测中。此外，它未包含在“ACMG SF v3.2临床外显子组和基因组测序次要发现申诉列表”中，该列表包含与医学上可行的疾病关系的基因。此列表的纳入轨范是基于识别该基因中的变异是否不错导致扫视或诊疗扰乱。SMARCA4未出咫尺该列表中，这反馈了其与遗传性癌症详细征的关联尚未得到往往招供，这主如果由于申诉保重。尽管如斯，本文病例提供了一层凭据，标明SMARCA4胚系致病变异可能在癌症易理性方面具有比咫尺公认的关联更往往的影响。它还强调了详细基因组检测的临床效率。通过遗传询查加强早期检测和监测战略不错通过促进早期会诊和扰乱来改善效率。寥落是关于年青女性患者，应看成诊疗或监测战略的一部分透顶讨论生养才气保留遴荐的利害。

天然凭据可能无法提供论断性现实，但推敲效率提供了令东说念主荧惑的信息，即针对SMARCA4缺失可能是诊疗这种寥落具有侵袭性的癌症类型的灵验体式。跟着DNA测序应用的不时增加，预测SMARCA4缺失赘瘤的会诊将在改日一段时刻内愈增加见。紧要需要进一步推敲以探索靶向SMARCA4缺失的诊疗后劲。此类推敲使命关于激动临床常识至关紧要，并有可能权臣改善具有这种基因变异的个体的诊疗效率。此外，为了更好地了解SMARCA4变异与骨外尤因赘瘤之间的关联，需要在更大的群体中进行进一步考证。

参考文件：

Kang MC, Kong SY, Park SY, Park SY, Lee EG现金九游体育app平台, Yoo CW, Kim YH, Kim H, Choi W. Case report: Extraskeletal Ewing sarcoma with a germline pathogenic variant of SMARCA4. Front Oncol. 2024 Oct 8;14:1422605. doi: 10.3389/fonc.2024.1422605. PMID: 39439958; PMCID: PMC11493533.