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本文来自微信公众号：氨基不雅察九游体育娱乐网，作家：郑晓

3 月 12 日，当华尔街的卖出提醒像雪崩般涌向 Arvinas 时，PROTAC（卵白降解靶向嵌合体）期间二十余年的发展史，在这一刻出现了粗莽的过错：

这家承载着"颠覆小分子药物范式"服务的明星公司，在 ER 降解剂 Vepdegestrant 三期临床数据公布后，股价以 52.73% 的断崖式暴跌。

而 7 年前，由 PROTAC 意见的建议者 Craig M. Crews 阐明创办的 Arvinas 登陆纳斯达克时，没东谈主怀疑这将改写制药史。

Arvinas 诸多光环加身，尽管产物尚处于临床考据阶段，最高市值一度朝上 50 亿好意思元，寻求 BD 和谐的 MNC 更是绵绵不绝……

关联词，初度果真看到了 PROTAC 小分子药物无边临床出路的 Arvinas，我方却没能杀青高预期。

在三期临床 VERITAC-2 中，ER PROTAC 分子 Vepdegestrant 在 ESR1 突变东谈主群中达到主要极端，但在 ITT 东谈主群的 mPFS 未能达到统计学权贵改善，不足市集预期。跟着临床数据的公布，Arvinas 跌落神坛。

VERITAC-2 戒指出炉，Arvinas 些许有些壮志未酬之感。尽管意难平，但这却是颠覆式叙事必修的一课。

一、极高的期待

往常，市集对 Arvinas 抱有极高的期待。

这与期间关系。PROTAC 药物被视为透澈重塑小分子药物竞争模式的存在。

PROTAC 药物不需要与靶点卵白万古间高度联结，就能收拢靶点卵白并将其降解，这么一来，就管制了药物靶点不可成药的勤劳；由于致病靶点被裂解，天然也不会存在耐药性的问题。

也即是说，PROTAC 药物八成能够直击小分子药物的两大痛点。而 Arvinas，偶合论说了这一高预期。

其进展最快的分子之一 Vepdegestrant，可联结 E3 泛素流畅酶和雌激素受体（ER），被视为乳腺癌调治范畴的新但愿。

现在，ER 阳性 /HER2 阴性局部晚期或调感性乳腺癌患者的调治金尺度，是 SERD 药物。

传统的 SERD 会被迫降解雌激素受体，而 Vepdegestrant 主动促进降解。这种机制可能带来更强的降解着力，使 Vepdegestrant 在 ESR1 野生型患者中取得更佳疗效。

Vepdegestrant 的预期，也在早期临床中得到了初步的考据。

凭证临床Ⅰ期临床覆按的中期戒指，Vepdegestrant 在平均禁受过 5 种前期疗法调治的 ER 阳性，HER2 阴性乳腺癌患者中，能够权贵缩小患者肿瘤组织中的 ER 抒发水平，平均将 ER 水平缩小 62%，最多缩小接近 90%。何况，Vepdestrant 对野生型 ER 和 ER 突变体均推崇出降解成果。

其时，该临床数据公布后，Arvinas 的股价在一天之内大涨 95.06%。也恰是这种高期待，让 Arvinas 走上巅峰，并透澈点火了 PROTAC 赛谈的预期。

仅仅，现在来看，Vepdegestrant 高开低走。

二、休戚各半背后

最新发布的三期 VERITAC-2 扣问戒指，休戚各半：

Vepdegestrant 调治使得佩带雌激素受体 1（ESR1）基因突变的患者的无进展糊口期（PFS）改善"具有统计学意旨和临床意旨"。

关联词，介意向调治东谈主群（包括在覆按中立时候派的扫数患者）中，Vepdegestrant 并未引起 PFS 的权贵改善。

这意味着，Vepdegestrant 并未实现此前全东谈主群遮掩的宏愿，也拼凑此错失一派无边的市集。

凭证 BMO Capital Markets 的分析师臆测，在一线调治环境中，多达 27% 的患者属于 ESR1 野生型肿瘤患者，而这部分患者正越来越多地使用后线调治。现在来看，Vepdegestrant 很可能无法参与这一市集的争夺。

不外，Vepdegestrant 仍能够遮掩接近 70% 的患者群体。在管制层看来亦然信心满满。Arvinas 首席试验官 John Houston 以为，PROTAC 降解剂的第一个三期数据读数代表了一项关键成立，Vepdegestrant 有可能为 ESR1 突变的调感性乳腺癌患者提供具有临床意旨的戒指。

辉瑞的肿瘤部门临时首席征战官 Megan O'Meara 也额外招供上述不雅点。然则，为什么成本市集却用脚投票呢？

中枢原因在于，Vepdegestrant 不仅错失了相反化竞争的蓝海，还落入了同质化竞争的红海之中。

现时，第二代 SERD 药物研发吵吵闹闹，曲折虽多，但告捷上岸者也依然运转出现。举例，Menarini 的 elacestrant 依然获批，非头党羽情况下，获益似乎要比 Vepdegestrant 更出色。

对此，Evercore ISI 的分析师示意，VERITAC-2 临床数据的公布，"可能足以复古 ESR1 突变患者的批准，但可能不会高出引东谈主审视"。

这天然会让其交易化出路，再次大打扣头。暴跌，也由此而来。

三、PROTAC 还需致力

关于 PROTAC 赛谈来说，VERITAC-2 戒指的出炉，也算是休戚各半。

喜的是，VERITAC-2 的戒指告捷了一半，论证了 PROTAC 的成药性问题。从 2001 年 PROTAC 意见建议，到 2019 年干与临床覆按，不外才 20 年期间。

在医学范畴，一项新期间仅用 20 年就告捷上岸，坚决额外赶紧，因此，这也算是一个好音讯。

忧的是，被视为全村但愿的 VERITAC-2，并莫得设想中那么惊艳。明星首创东谈主、高预期的早期临床戒指……一度给了市集很大的但愿。

也恰是 Vepdegestrant 的出现，让 PROTAC 期间诱骗了更多药企的关怀。

辉瑞、拜耳、诺华等国外大厂纷繁加码；国内药企雷同不甘过期，恒瑞医药、百济神州、海想科、开拓药业、科伦药业等均布局 PROTAC 期间。

但即是这么的明星声势，仍然不可带来超预期的戒指。天然 2 期扣问数据依然表示头绪，但 3 期临床数据的公布，冲突了市集最终的幻想，仍然让东谈主意难平。

VERITAC-2 的戒指，也给市集敲响了警钟，PROTAC 意见被考据的背后九游体育娱乐网，还有好多问题恭候着药企们去攻克。